Бренд St. Regis был основан в 1904 году Джоном Джейкобом Астором IV.
Само здание ранее являлось резиденцией графов Орловых-Давыдовых, а позднее на его первом этаже располагалась парфюмерная лавка Кёллера и кондитерские с лучшим в городе шоколадом. Исторический фасад здания был сохранен и полностью отреставрирован. Владельцы отеля особенно гордятся декоративными мозаичными арками работы Нирмана, относящимися к 1907 году. Для их восстановления потребовалась кропотливая работа реставраторов.
Название «Никольская» происходит от названия монастыря св. Николы Старого, построенного в 1390 году на Владимирской дороге в том месте, где сейчас проходит Никольская улица. Первое историческое упоминание улицы с таким названием относится к 1547 году. Вплоть до конца XV века, когда была построена Красная площадь,
Никольская улица вела прямо к Никольским воротам Кремля, а впоследствии – на Красную площадь. В XVII веке на Никольской улице находились дома знати, и она была одной из немногих в Москве улиц, вымощенных деревом. Названия Большого Черкасского и Малого Черкасского переулков, которые находятся по обеим сторонам от здания отеля, появились потому, что во времена Петра I здесь располагался особняк князя Черкасского.